Zusammenfassung

Die im Zuge der EU-Harmonisierung eingeführten neuen arzneimittelrechtlichen Vorschriften für Tierarzneimittel haben auch Auswirkungen auf die Pharmakotherapie von Honigbienenvölkern in Deutschland. Insbesondere die Vorschrift, Tierarzneimittel in Übereinstimmung mit den Zulassungsbedingungen anzuwenden, schränkt nicht nur die Therapiefreiheit der Tierärzte ein, sondern bedeutet auch das Ende der Off-Label-Anwendung zugelassener nicht apothekenpflichtiger Varroazide bei Honigbienen durch Imkernde. Ein Abweichen von den Zulassungsbedingungen ist unabhängig von der Verkaufsabgrenzung nur bei Vorliegen eines sogenannten Therapienotstands im Umwidmungstatbestand möglich. Liegt ein solcher allerdings vor, dürfen bereits in der ersten Umwidmungsstufe Tierarzneimittel für Honigbienen aus anderen Mitgliedsstaaten der europäischen Union angewendet werden, auch wenn wirkstoffgleiche Tierarzneimittel in Deutschland verfügbar sind. Aus diesem Grund geht der Artikel neben den Auswirkungen durch die zulassungskonforme Anwendung auch auf zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten bei Honigbienen durch die Harmonisierung des Binnenmarktes ein.

Einleitung

Im Zuge der EU-Harmonisierung der arzneimittelrechtlichen Vorschriften für Tierarzneimittel wurde am 28. Januar 2022 die Richtlinie 2001/82/EG durch die Verordnung (EU) 2019/6 über Tierarzneimittel abgelöst [1]. So kommt es neben der Änderung der Regelungsinhalte auch zu einem Rechtsaktwechsel von einer Richtlinie zu einer Verordnung. Dieser bewirkt eine neue Rechtssystematik, da eine Richtlinie ein von allen EU-Ländern zu erreichendes Ziel festlegt, für deren Verwirklichung die einzelnen EU-Mitgliedsstaaten eigene Rechtsvorschriften erlassen müssen. Eine Verordnung ist hingegen ein verbindlicher Rechtsakt, der unmittelbar in allen Mitgliedsstaaten anzuwenden ist. Allerdings lässt die Verordnung (EU) 2019/6 in bestimmten Sachverhalten einen nationalen Regelungsspielraum, sodass es weiterhin deutsche Rechtsvorschriften zum Tierarzneimittelrecht geben wird. Diese finden sich ab dem 28.01.2022 im neu geschaffenen Stammgesetz zum Tierarzneimittelrecht, dem Tierarzneimittelgesetz (TAMG), und nicht wie bislang im Arzneimittelgesetz (AMG) [2]. Das AMG wurde um die auf Tierarzneimittel bezogenen Regelungen zum 28.01.2022 bereinigt [3].

Somit finden sich die neuen, auf Tierarzneimittel bezogenen Vorschriften in der Verordnung (EU) 2019/6 und bei nationalem Regelungsspielraum im TAMG sowie im noch nicht vollständig verabschiedeten jeweiligen untergesetzlichen Regelwerk. Bis das untergesetzliche Regelwerk vollständig an die neue Rechtslage angepasst wurde, behalten die aufgrund von Verordnungsermächtigungen des AMG erlassenen Folgeverordnungen ihre Gültigkeit [4]. Dies allerdings nur, solange die Regelungsinhalte nicht vom unmittelbar geltenden europäischen Tierarzneimittelrecht und dem TAMG überlagert werden.

Anwendung von Tierarzneimitteln

Eine zentrale Vorschrift des neuen Tierarzneimittelrechts für die Pharmakotherapie ist, dass Tierarzneimittel gemäß Artikel 106 Absatz 1 Verordnung (EU) 2019/6 in Übereinstimmung mit den Zulassungsbedingungen anzuwenden sind. Unter Zulassungsbedingungen wird gemäß Artikel 36 Absatz 1 Verordnung (EU) 2019/6 der Inhalt der Fachinformation sowie aller von der Zulassungsbehörde für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels aufgestellten Bedingungen verstanden. Da diese Vorschrift generell für alle Tierarzneimittel unabhängig von ihrer Verkaufsabgrenzung gilt, ist sie auch für die Anwendung aller in Deutschland für Honigbienen zugelassenen Tierarzneimitteln anzuwenden ([ Tab. 1 ]).

In Deutschland sind alle für Honigbienen zugelassenen Tierarzneimittel unabhängig von ihrer Verkaufsabgrenzung zur Behandlung der Varroose, hervorgerufen durch die Varroa-Milbe (Varroa destructor), indiziert. Damit spiegelt auch die Zulassungssituation wider, dass die weltweit verbreitete Varroa-Milbe einer der Hauptstressoren, wahrscheinlich sogar die größte Bedrohung für Honigbienenvölker darstellt [5]. Zu welchem Zeitpunkt im Jahr deren Bekämpfung mit welchem Wirkstoff und in welcher Anwendungsart zulassungskonform in den Völkern erfolgen kann, ist in [ Abb. 1 ] dargestellt. So besteht die Möglichkeit, brutfreie Ableger, Kunstschwärme bzw. Schwärme im Frühling und Sommer, Wirtschaftsvölker oder Ableger in Frühling, Spätsommer sowie im Spätherbst per Verdunsten, Sprühen, Träufeln bzw. über Dauerkontakt zu behandeln.

Ob eine Bekämpfung erforderlich ist bzw. erfolgreich war, kann durch Untersuchung von Drohnenbrut, Brut oder erwachsenen Bienen festgestellt werden. Eine einfache, bienenschonende und weit verbreitete Methode ist die Bestimmung des natürlichen Milbentotenfalls. Dazu wird eine Bodeneinlage, die idealerweise mit einem ölgetränkten Küchenpapier ausgelegt ist, für 2–5 Tage unter den Gitterboden des Volkes geschoben, um die auf natürliche Weise fallenden Milben pro Zeiteinheit und Volk zu bestimmen [6]. Arbeitsaufwändiger sind die Flotations- und die Puderzucker-Schüttel-Methode, bei der die auf einer definierten Menge Arbeiterinnen aufsitzenden Milben von diesen getrennt und gezählt werden [7].

Bei der Bekämpfung der Varroa-Milbe fallen zukünftig die Inhalte der Fachinformation stärker als früher durch das AMG ins Gewicht. Dies liegt darin begründet, dass die Tierarzneimittel im Zulassungsprimat bei der fraglichen Tierart (= Honigbiene) und dem beanspruchten Anwendungsgebiet (= Varroosebekämpfung) angewendet werden und damit die Anwendung zulassungskonform zu erfolgen hat. Damit ist eine Dosisanpassung oder die Änderung des Verabreichungswegs bei einer den Zulassungsbedingungen entsprechenden Anwendung nicht mehr möglich.

Letztendlich hängt die Konsequenz dieser Vorschrift, die auch als „Anwenden wie zugelassen“ bezeichnet werden kann, vom genauen Wortlaut der Fach- und Gebrauchsinformation ab. So kann es sich bei einer Dosierung beispielsweise um eine verbindliche Angabe oder durch Formulierungen wie „die empfohlene Dosierung liegt bei“ (Ameisensäure 60 % ad us. vet.) um eine Empfehlung handeln. Eine Empfehlung legt dem Anwender eine bestimmte Dosierung nahe, schreibt sie jedoch nicht verbindlich vor. Damit kann, wenn es fachlich begründbar ist, von einer empfohlenen Dosierung abgewichen werden, da die abweichende Dosierung im weiteren Sinne noch mit den Zulassungsbedingungen übereinstimmt und somit die Vorschrift „Anwenden wie zugelassen“ erfüllt. Die Angabe der Applikationsart, wie „Träufelanwendung“ oder „Sprühanwendung“ bei Oxuvar 5,7 % Konzentrat, lässt bei einer Dosierungsempfehlung hingegen keinen Interpretationsspielraum für eine andere Art der Anwendung wie beispielsweise dem Subblimieren [8]. Des Weiteren sind auch die sonstigen Texte der Fachinformation wie Gegenanzeigen, Warnhinweise und Wechselwirkungen zu berücksichtigen. So darf Oxuvar 5,7 % beispielsweise nicht an Völkern mit Brut und nicht gleichzeitig mit anderen Akariziden gegen Varroose eingesetzt werden [8]. Des Weiteren ist Oxuvar 5,7 % im Herbst/Winter einmalig bei Temperaturen zwischen 5 °C und –15°C zu träufeln oder darf nicht auf Waben gesprüht werden, die für die Honigproduktion im laufenden Jahr verwendet werden [8].

Anwendung von Tierarzneimitteln durch Imkernde

Die bestimmungsgemäße Anwendung von Tierarzneimitteln schreibt das TAMG auch für die Anwendung durch die Tierhalter von Honigbienen fort. So dürfen Imker verschreibungspflichtige Arzneimittel (Apitraz, Apivar) nur anwenden, wenn sie vom behandelnden Tierarzt verschrieben oder abgegeben worden sind und die Anwendung gemäß einer tierärztlichen Behandlungsanweisung, die der Tierarzt für den betreffenden Fall ausgehändigt hat, erfolgt (§ 50 Absatz 2 TAMG).

Von Tierarzt erworbene apothekenpflichtige Arzneimittel (Bayvarol, PolyVar Yellow) dürfen Tierhalter ebenfalls nur entsprechend einer für den betreffenden Fall ausgehändigten tierärztlichen Behandlungsanweisung anwenden (§ 50 Absatz 3 TAMG). Hat der Imker ein apothekenpflichtiges Varroazid in einer öffentlichen Apotheke erworben, darf er es nur entsprechend der Kennzeichnung und der Packungsbeilage anwenden (§ 50 Absatz 4 TAMG). Daher darf er beispielsweise Bayvarol nur bei der zugelassenen Tierart „Honigbiene“, dem zugelassenen Anwendungsgebiet „Bekämpfung von Varroa-Milben“ und in der vorgeschriebenen Dosierung „bei normal entwickelten Völkern 4 Streifen in die Wabengassen über mindestens 4, jedoch nicht mehr als 6 Wochen einhängen“ anwenden.

Die Anwendung freiverkäuflicher Tierarzneimittel durch Tierhalter lässt § 50 TAMG unberücksichtigt. Da jedoch Artikel 106 Verordnung (EU) 2019/6 unabhängig von der Verkaufsabgrenzung generell für alle Tierarzneimittel die Anwendung in Übereinstimmung mit den Zulassungsbedingungen fordert, gilt sie auch für freiverkäufliche Tierarzneimittel. Daher müssen Tierhalter nach deutschem Recht freiverkäufliche, zugelassene Tierarzneimittel letztendlich auch wie in § 50 Absatz 4 TAMG für apothekenpflichtige beschrieben, anwenden, d. h. bestimmungsgemäß entsprechend der Angaben im Beipackzettel. Aufgrund dieser eindeutig definierten Rechtslage ist dem Imker nun auch explizit bei freiverkäuflichen Präparaten weder ein Abweichen von den Zulassungsbedingungen noch die Anwendung bei einer anderen Tierart oder einem anderen Anwendungsgebiet als nach der Zulassung vorgesehen gestattet. Der Grundsatz „Anwenden wie zugelassen“ zieht somit das Ende der Off-Label-Anwendung zugelassener Varroazide, die organische Säuren bzw. Thymol als arzneilich wirksamen Bestandteil enthalten, bei Honigbienen durch Imker nach sich.

Dokumentation der Arzneimittelanwendung durch Imkernde

Über die Anwendung von Arzneimitteln bei der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren ist durch den Eigentümer bzw. Halter gemäß Artikel 108 Verordnung (EU) 2019/6 Buch zu führen. Da die neuen arzneimittelrechtlichen Vorschriften auch hier keine Unterscheidung bezüglich der Verkaufsabgrenzung des angewendeten Arzneimittels treffen, müssen ab dem 28.01.2022 auch Aufzeichnungen über die Anwendung freiverkäuflicher Arzneimittel, zu denen alle Thymol-haltigen sowie die Ameisen-, Milch- und Oxalsäure-haltigen Varroazide zählen, gemäß Absatz 2 gemacht werden. Damit sind diese identisch mit den Angaben, die die Verordnung über Nachweispflichten der Tierhalter für Arzneimittel, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind (THAMNV), für apotheken- und verschreibungspflichtige Arzneimittel fordert [9]. Da in Artikel 108 Verordnung (EU) 2019/6 von „Halter […] führen Buch“ gesprochen wird, sollten die Eintragungen für die nicht apothekenpflichtigen Arzneimittel auch im sog. Bestandsbuch erfolgen, obwohl das die THAMNV noch nicht explizit vorschreibt. Es ist jedoch davon auszugehen, dass wenn die THAMNV an die neuen Rechtsvorschriften angepasst wird, auch diese Arzneimittel ins sog. Bestandsbuch einzutragen sind.

Umwidmung von Tierarzneimitteln

Von den Zulassungsbedingungen darf nur bei Vorliegen eines tierärztlich festzustellenden Therapienotstandes abgewichen werden, da im Falle einer Umwidmung die Vorgaben für die bestimmungsgemäße Anwendung, die bei der Zulassung auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geprüft wurden, nicht mehr bindend sind.

Steht also kein Tierarzneimittel für Honigbienen zur Verfügung, welches aufgrund der Zulassungssituation in Deutschland immer für die Bekämpfung der Varroose zugelassen ist, darf der verantwortliche Tierarzt insbesondere zur Vermeidung unzumutbarer Leiden in direkter Eigenverantwortung ausnahmsweise das Zulassungsprimat verlassen. Für der Lebensmittelgewinnung dienende landlebende Tierarten (LMT-L), zu denen die Honigbiene zählt, schreibt Artikel 113 Verordnung (EU) 2019/6 vor, in welcher Reihenfolge die Arzneimittel auszuwählen sind, wenn kein für die Tierart und das Anwendungsgebiet zugelassenes Tierarzneimittel zur Verfügung steht, um das Therapieziel zu erreichen.

So ist in Stufe 1 ein Tierarzneimittel, das für eine LMT-L in Deutschland oder in einem anderen Mitgliedsstaat für dasselbe oder ein anderes Anwendungsgebiet zugelassen ist, anzuwenden ([ Abb. 2 ]). Damit wird die Palette der in der ersten Stufe anwendbaren Tierarzneimittel deutlich erweitert. Außerdem wird der Bezug eines Tierarzneimittels, das in einem anderen Mitgliedsstaat zugelassen ist, durch den Wegfall der Anzeigepflicht erleichtert.

Ist kein Tierarzneimittel verfügbar, mit dem das Therapieziel in Stufe 1 erreicht werden kann, darf in Stufe 2 ein Tierarzneimittel, das in Deutschland für eine nicht der Lebensmittelgewinnung dienende Tierart (N-LMT) für dasselbe Anwendungsgebiet zugelassen ist, verwendet werden. Kann auch in Stufe 2 das Therapieziel nicht erreicht werden, darf in Stufe 3 ein Humanarzneimittel, das in Deutschland oder einem anderen EU/EWR-Mitgliedsstaat zugelassen ist, zur Behandlung verwendet werden.

In Stufe 4 ist ein Tierarzneimittel anzuwenden, das fallweise nach tierärztlicher Verschreibung zubereitet wird. Die erlaubnisfreie Zubereitung ist auf den konkreten Behandlungsfall beschränkt und daher nicht auf Vorrat zulässig. Sie kann ohne Herstellungserlaubnis in einer tierärztlichen Hausapotheke oder in der öffentlichen Apotheke erfolgen. Tierärzte dürfen für die Zubereitung der formula magistralis im Rahmen des Betriebs einer tierärztlichen Hausapotheke nur zugelassene Arzneimittel oder Stoffe, die nicht in apothekenpflichtigen (einschließlich verschreibungspflichtigen) Tierarzneimitteln enthalten sind, verwenden (§ 48 Absatz 1 TAMG).

Ist auch mit dem zubereiteten Tierarzneimittel das Therapieziel nicht zu erreichen, darf in Stufe 5 ein Tierarzneimittel aus einem Drittland angewendet werden. Die Bedingung für den Import ist, dass das Tierarzneimittel im Drittland für die Zieltierart und das beanspruchte Anwendungsgebiet zugelassen ist und für die Einfuhr eine Herstellungserlaubnis nach Artikel 88 Verordnung (EU) 2019/6 vorliegt. Da die letzte Bedingung sehr hohe administrative Hürden beinhaltet, wird nur der Import über ein pharmazeutisches Unternehmen praktikabel sein.

Die Anwendung der Arzneimittel in Stufe 2 bis 5 ist bei Honigbienen jedoch nur zulässig, wenn deren pharmakologisch wirksame Stoffe bei der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren (LMT) gemäß VO (EG) Nr. 470/2009 angewendet werden dürfen, sie also in Tabelle 1 der VO (EU) Nr. 37/2010 gelistet sind. Daher schließt sich beispielsweise der Import des Fumagillin-haltigen Tierarzneimittels Fugiprim, das in Argentinien für Honigbienen zur Behandlung der Nosemosis zugelassen ist [10], von vorn herein aus, da Fumagillin nicht in Tabelle 1 der VO (EU) Nr. 37/2010 gelistet ist und somit generell nicht bei LMT in der EU angewendet werden darf.

Die geeignete Wartezeit für das bei Honigbienen umgewidmete Arzneimittel hat der Tierarzt von Fall zu Fall nach einer Beurteilung der Verhältnisse in den einzelnen Bienenstöcken zu bestimmen. Dabei ist insbesondere das Rückstandsrisiko im Honig oder in anderen den Bienenstöcken für den menschlichen Verzehr entnommenen Lebensmitteln wie Pollen, Propolis oder Gelée royal, zu berücksichtigen (Artikel 115 Verordnung (EU) 2019/6).

Aufgrund der besonderen tierartspezifischen Anforderungen des Superorganismus Honigbiene an ein Pharmazeutikum dürften von den aufgeführten Umwidmungsmöglichkeiten insbesondere die Umwidmung des Anwendungsgebiets eines in Deutschland für Honigbienen zugelassenen Tierarzneimittels, die Zubereitung nach tierärztlicher Verschreibung oder die Umwidmung eines außerhalb Deutschlands für Bienen zugelassenen Tierarzneimittels von praktischer Relevanz sein. Für die Nutzung des letzten Punktes ist insbesondere die Kenntnis des europäischen Tierarzneimittelmarktes unabdingbar.

Tierarzneimittel für Honigbienen außerhalb Deutschlands

Für den Überblick über den Tierarzneimittelmarkt für Honigbienen außerhalb Deutschlands wurden ausgehend von einer Übersicht über die Zulassungssituation der Bienenprodukte in Europa [11] die für Honigbienen zugelassenen Tierarzneimittel unter den in [ Tab. 2 ] genannten Internetadressen für die einzelnen Länder recherchiert. Zusätzlich wurde für die gemeinschaftlichen Zulassungen das Rechercheergebnis mit den Angaben beim Veterinary mutual recognition information (VMRI) Product Index [12] abgeglichen. Bei der Suche wurde der gesamte Europäische Wirtschaftsraum, also alle Mitgliedsstaaten der Europäischen Union (EU) und die drei Länder der Europäischen Freihandelsassoziation (EFTA) Island, Liechtenstein und Norwegen, sowie die Schweiz, als exemplarisch ausgewähltes Drittland, berücksichtigt. Des Weiteren wurden Arzneimittel, die national im Vereinigten Königreich in Nordirland (GB-NIR) zugelassen sind, in die Erhebung eingezogen. Grund hierfür ist, dass diese weiterhin den Bestimmungen des europäischen Arzneimittelrechts unterliegen und als in der EU oder dem Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) zugelassen gelten. Das Suchergebnis wurde bezüglich der EU/EWR-Tierarzneimittel mit den Informationen der seit 28.01.2022 verfügbaren Produktdatenbank der Europäischen Union abgeglichen [13]. Dabei konnten nicht alle Tierarzneimittel für Honigbienen, die auf den einzelnen nationalen Seiten verzeichnet waren, in der europäischen Produktdatenbank wiedergefunden werden. So verzeichnete die europäische Produktdatenbank Anfang Februar 2022 neben den vier zentral zugelassenen von den national und gemeinschaftlich in den EU/EWR-Mitgliedsstaaten zugelassenen Tierarzneimitteln für Honigbienen ca. 80 %.

[ Tab. 3 ] stellt die verfügbaren Tierarzneimittel für Honigbienen in Deutschland im Vergleich zu den in anderen EU/EWR-Mitgliedsstaaten und dem Drittland Schweiz dar. Nicht in Deutschland verfügbare Wirkstoffe, Darreichungsformen oder Anwendungsarten sind fett hervorgehoben.

Nachfolgend soll auf konkrete Veränderungen bei der Pharmakotherapie von Honigbienen durch die neuen arzneimittelrechtlichen Vorschriften eingegangen werden, wobei sowohl die Zulassungssituation in Deutschland als auch die in den anderen EU/EWR-Mitgliedsstaaten und dem Drittland Schweiz berücksichtigt wird.

Der Originalbeitrag zum Nachlesen:

Auswirkungen des neuen Tierarzneimittelrechts auf die Pharmakotherapie von Honigbienen (Apis mellifera) in Deutschland (thieme-connect.de) 

(IR)